6月FDA又批2款AAV基因疗法，BLA审评CMC要点出炉！

6月22日，FDA批准首款用于治疗4至5岁的杜氏肌营养不良症（DMD）儿科患者的基因疗法Elevidys。

6月29日，FDA首次批准用于治疗A型血友病的基因疗法Roctavian，此前该药已在欧盟获批。

似乎是赶着上半年的KPI，FDA在6月底先后批准了2款AAV基因疗法。至此，全球已获批AAV基因疗法药物已达7款（见下表）。然而这些药物的审评时限却不大相同，有的半年即完成BLA获批，有的则因退审整改后重新递交导致审评时限长达三年半之久。

国内AAV基因疗法的研发进展也处于爆发前夕，追赶势头不落下风，目前已有三款药物进入Ⅲ期临床，分别是纽福斯、信致医药和诺华的在研产品，适应症均不相同，赛道竞争相对没那么激烈。

由于目前国内暂未有AAV基因治疗药物上市，因此科志康将结合FDA最新获批的两款药物（Elevidys与Roctavian），来解读当前监管机构对CMC研究的审评态度，希望能对各位有所帮助。

审评时限缘何差异甚大？

从上文表格可知，虽然Elevidys与Roctavian都是6月获批上市，但二者的BLA审评时限却相差了将近三年。原因是Roctavian在最初申请时FDA就对其临床疗效和安全性产生质疑，要求其补充药物长期性治疗获益的临床数据，因此BioMarin开展了长期的临床研究。而这也是该药物此前2020年在欧盟撤回上市申请的原因。（具体可看FDA首次批准血友病A基因治疗药物）

而Elevidys是以细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）8：6的微弱优势支持加速批准上市，它的批准是基于三项临床研究，包括SRP-9001-102和SRP-9001-103的安全性与疗效数据以及SRP-9001-101的安全性数据。数据表明，在4~5岁的DMD患者中，根据临床试验的纳入标准， “Elevidys微型抗肌萎缩蛋白的表达“这一替代终点的增加可能合理地预测临床获益。

CMC重要审评点

由于FDA与EMA目前公布的审评文件有限，因此下面将对报告中的重要CMC审评点进行解读，以供参考。

a.工艺变更

早期临床阶段Elevidys的DP生产使用的是Process A进行纯化去除残留AAV空壳，而到后期商业化批次使用的是Process B——一种基于色谱法来将空衣壳和完整衣壳进行分离的放大纯化工艺。通过开展可比性研究得出结论：两种工艺在去除残留衣壳方面不具有分析可比性，残留衣壳杂质水平具有显著差异（p = 0.0002）。但Process B中出现的较高数量的空衣壳不会显著影响到两种不同工艺处理的细胞中的病毒基因组数量，因此监管部门同意该变更。