行业资讯｜鲁宾制药历年警告信分析

印度鲁宾Lupin制药于1968年成立，因肺结核药物的巨大成功而获得国际认可，在心血管、糖尿病、抗感染及非甾体抗炎药领域均有较大的市场份额，是跻身全球TOP10的仿制药企。据Lupin公司网站介绍其在印度、美国、墨西哥、巴西和荷兰等五个国家的七个研究中心拥有1500多名科学家和研发人员，向FDA提交437份ANDAs，其中289份ANDAs获得FDA批准，同时涉足创新药领域。2018年，与AbbVie合作开发新型MALT1抑制剂并将其商业化。2019年，与Boehringer Ingelheim合作开发临床阶段MEK抑制剂LNP3794，LNP3794将与Boehringer Ingelheim的一种创新KRAS抑制剂联合使用，治疗有致癌KRAS突变的胃肠道和肺癌患者。

然而，近几年Lupin工厂成为了FDA警告信的常客，在Lupin Limit的三家印度工厂2017年和2019年收到警告信后，2021年，美国新泽西州的Novel Laboratories也上了警告信。

笔者检索了Lupin工厂历年来被现场检查的记录，发现自2015年后，位于Pithampur、Mandideep、Vasco Da Gama、Tarapur的几家工厂相继收到强制整改（OVI）的检查结果（见下图）。

上表中暂未收录Novel Laboratories工厂最新检查结果，根据FDA提供的Novel Laboratories工厂483表可知，这次长达22天的检查中发现了多达13个观察项：

1）设备和器具没有按适当的间隔进行清洁、维护和消毒，以防止发生故障和污染。列出至少有14处问题；

2）未彻底审查无法解释的差异以及不符合规范的批次或其成分，无论该批次是否已经分发；列出了10多处OOS和偏差；

3）未遵循书面稳定性程序，多个产品多个批次的稳定性样品未按要求按时完成分析；

4）测试方法的精密度和准确性未确认；

5）质控部门不责任批准和拒绝影响药品特性、强度、质量和纯度的程序或规范；

6）未给药品生产、加工、包装或贮存过程中使用的设备器具建立并遵循清洁和维护的书面程序；

7）没有书面生产和过程控制程序来确保药品具有特性、剂量、质量和纯度；

8）用于制造、加工、包装和存放药品的建筑没有保持良好的维护状态；

9）在制造和加工操作方面，防止污染或混淆的分隔或确定区域不足；

10）未对计算机或相关系统实施适当控制，以确保主生产和控制记录的更改仅由授权人员进行；

11）实验室控制不包括建立科学合理试验程序，以确保药品符合适当的鉴定、剂量、质量和纯度标准；

12）未遵循书面程序进行评估，包括对投诉、召回、退回或回收药品以及对每种药品进行的调查进行审查的规定；

13）从事药品生产、加工和包装的员工缺乏履行其指定职责所需的培训。

笔者进一步汇总三份警告信中的问题，看哪些问题严重且难以成功整改，被列入警告信。

1、21 CFR 211.192：3家接受检查的工厂都出现了对超标结果（OOS）分析调查不充分，在没有确认根本原因的情况下关闭OOS调查，并以重新测试结果放行或拒绝批次，也未能实施有效的纠正和预防措施（CAPA）。

FDA对补救措施的要求：1）对被宣布OOS结果（中间品和成品测试）无效而放行的药品进行回顾性独立审查。评估每个无效OOS结果的科学依据和证据是否确凿。调查根本原因，确保对易受相同或类似根本原因影响的其他实验方法进行补救。对于调查发现的任何没有结论或没有确定根本原因的OOS结果，包括对生产的彻底审查（例如批生产记录、生产步骤的充分性、设备/设施的适用性、原材料的可变性、工艺能力、偏差历史、投诉历史，批处理失败历史）；2）分析■操作的总体趋势，确定可能导致测试或生产过度变化的任何系统性因素；3）对体系进行全面和独立的评估，以调查偏差、非典型事件、投诉、OOS结果和故障。CAPA计划应包括但不限于改进调查、根本原因分析、书面程序、员工能力（例如，评估潜在根本原因）和质量部门监督。此外，还应包括评估CAPA有效性的过程。

2、21 CFR 211.111：2家位于印度的工厂都未对生产各阶段的时间限制做充分研究以保证药品的质量，药品散装状态存放时间过长。企业提出对被认为是高风险的■阶段产品做全面时限研究补救措施。

FDA对补救措施的要求：1）补救措施不够充分，需要对所有长时间等待的■和稳定性影响进行回顾性评估，另外，稳定性研究取样样本量过小，无法代表商业批量；2）需要临时措施或承诺，确保在确认合适时限前，产品质量属性不受影响；3）对所有运往美国的产品进行回顾性审查；4)确定每种产品所有重要制造步骤的适当时间限制；5）改进的生产程序，以防止将来不必要的过长等待时间。

3、21 CFR 211.100(a)：工艺验证缺陷。方法转移前未充分验证生产工艺，也未充分评估工艺和设备变更（如，API的加料顺序、不同型号XX）对生产操作的影响，也没有确定对产品质量的影响。企业表示完成了■批次验证研究，进行了设备和工艺变更，并启动了一个连续过程监控验证采样方案进行监控。

FDA对补救措施的要求：1）对生产过程进行全面和独立的评估，以确定当前的控制状态，并确定是否需要进行任何过程补救和新的验证研究；2）验证计划的详细摘要，以确保整个产品生命周期及相关过程的控制状态；3）制定每种药品工艺性能鉴定时间表；4）改进过程中测试和监测，以加强对每批产品生产过程中变化的检测。包括修订中间过程质量标准。描述这些改进将如何确保及早发现工艺变化和制造缺陷，防止消费者接触不合格药品

4、21 CFR 211.67(a)：印度和美国的两处生产设施都出现了非专用设备的清洁程序不充分的情况，压片机和■管道中残留有先前生产的药品，但设备状态牌显示为清洁，经分析测试，确认存在两种不同的活性成分，声明残留物检测结果低于最大允许携带量（MACO）限值。

FDA对补救措施的要求：1）残留物低于MACO不能保证不会发生交叉污染，需对在压片机和■上生产并投放美国市场的所有药品留样进行潜在交叉污染检测。调查应该包括对所有潜在污染源的评估。如果发现药品质量不合格，应迅速采取纠正措施，如通知顾客和召回产品；2）对清洁效果进行全面、独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。评估应确定清洁程序和操作的任何不足之处，并包括用于制造一种以上药品的每一台生产设备。3）CAPA计划；4）对清洁验证计划进行适当改进，特别强调在药品生产操作中被确定为最坏情况的条件，如，高毒性、高活性药物，难以清洗的药物，难以清洁的区域、清洁前的最长保持时间。

5、21 CFR 211.22(d)和21 CFR 211.180(e)：美国工厂的质量部门QU未充分建立和遵守书面程序，以确保生产的药品的剂量、质量和纯度，如清洁验证程序不是由QU审查和批准，而是由实验室管理人员审查批准，也未按照211.180(e)要求完成年度产品审查（APR）。

FDA对补救措施的要求：1）调查结果显示QU没有充分行使其权力和/或责任。企业必须向QU提供有效运作的权力和资源，以履行其职责并始终确保药品质量；2）全面评估和补救计划。

3封警告信中都提及Lupin多个生产现场重复违规，表明对药品生产场地监管不力。FDA强烈建议Lupin聘请符合21 CFR 211.34规定的合格顾问，全面评估生产过程和实验室系统，并回顾性审查所有OOS调查。顾问可以协助企业满足CGMP要求，但顾问并不能免除公司遵守CGMP责任。企业执行管理层仍然负责全面解决所有缺陷，并有持续确保CGMP合规的义务。

【笔者点评】

2017年警告信中引用了2015年和2016年两个生产场地检查中发现的问题，后两封警告信中也都引用了之前检查中的问题，质量问题反复发生提示该企业的质量体系可能存在较为严重的问题，需要立即进行全面评估，确保所有场地的系统、流程以及最终产品符合FDA要求。但显然Lupin没有做到，到了2018、2019年，4个场地都在检查中出现严重违反CGMP的问题。根据《行业资讯 | FDA药品质量办公室2019年药品质量状况报告》，2017-2019年FDA增加了对印度企业的现场检查，占比提升6%，一个原因就是印度平均6.8的现场检查得分低于全球平均水平，而印度占据了美国仿制药进口市场40%的份额。屡次发现Lupin印度工厂的不合规问题后，FDA对其在美国的生产现场也加强了检查，2019年检查Lupin Limited用了10个工作日，2020年检查Novel Laboratories则用了22个工作日。印度Lupin的警告信对我国的制药企业也是一个警示，质量体系建设不能浮于表面流于形式，通过监管部门检查，获得批准上市就觉得万事大吉，无需担心质量问题。随着设施设备的陈旧老化、人员和管理体系变动，而导致质量管理水平滑坡到严重不合规的境地。企业必须立足日常生产，对质量管理体系作持续改进，将问题调查和CAPA落实到位。

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