FDA加大海外工厂突击检查力度，重认证弱管理的中国制药企业能否坚挺？
FDA加大海外工厂突击检查力度
2025年5月6日，FDA宣布，将加大对境外工厂突击检查力度，以确保境外企业与美国本土企业接受同等强度的监管审查，特别注意的是，中国和印度是重点区域。在走访企业时发现，中国制药企业往往会展示各种认证和销售业绩，也会把聘请的前任监管背景检查员挂在嘴上，却很少有企业介绍cGMP的管理方案，对CMC研发更是鲜有提及。当FDA突击检查来临，这些认证和前任检查员能否助力中国制药企业挺过风暴？
图.1，FDA宣布将加强境外生产企业的突击检查
长期以来，FDA对本土工厂检查力度一直大于海外工厂。如图.2所示，在2015-2019年期间，FDA对本土制药企业开展了1.3-1.5万次现场检查，而对海外企业的检查次数处于0.3万次；在新冠疫情期间，FDA对海外工厂开展的现场检查低于1000次，而对本土企业仍然维持在1万次以上。无论是从基于什么样的出发点，FDA对海外工厂的现场检查力度已经迫在眉睫。
图.2，近25年FDA对境外和美国制药企业现场检查数量汇总
对于FDA如何开展药品现场检查以及境外药品检查，可以参考科志康先前发布的文章：《探讨FDA对药企质量检查的前世今生》和《FDA如何对境外药品生产现场进行检查》。
在本文中，作为中国新药研发咨询先行者，科志康将重点剖析FDA对中美制药企业现场检查结果，以及为中国制药业如何顺利通过FDA现场检查提供建议。
在开展现场检查之后，制药企业会面临什么样的结果呢？
当FDA检查员完成对企业的检查后，会编写EIR企业检查报告(EIR为Establishment Inspection Report简写)，提交给FDA相关部门及负责人审核，经审核批准后由监管部门主管给企业负责人写一封决定函，将检查员签字的EIR报告和监管部门主管签字的决定函一并邮寄给该企业负责人。EIR报告包括一般性总结、公司及产品基本介绍、参与检查相关人员及职责信息、检查内容及涉及的文件、检查结论。如果未列出观察项，则在一般性总结及检查结论中说明未开出483表格。如若有则在总结及结论中说明，把开出的483表格为附件附在EIR报告后。
FDA 483表格（缺陷报告）也称现场观察报告（Inspectional Observation），它是FDA 检查员根据cGMP要求，对企业质量体系进行现场检查过程中所发现的不符合cGMP观察项的总结清单。483表格是1953年美国对《食品、药品和化妆品法案》增加704(b)条款时添加的内容，目的是防止FDA在未预先通知情况下对企业进行法律制裁。针对483表格中的观察项，企业最好能在15个工作日解决并回复FDA。最终FDA将基于企业回复，给出NAI、VAI和OAI三种检查结果。NAI，No Action Indicated，无需采取整改，没有开出任何书面形式的不符合项，也可以称为“零483”。VAI，Voluntary Action Indicated，自愿采取整改，FDA审查员发现了并开具了不符合项，也就是483，可能是1个，也可能是更多。只要工厂按照FDA的要求积极整改，提供充分的证据，不会导致更多后果。OAI，Official Action Indicated，强制采取整改。FDA审查员发现了严重违背FDA的质量体系法规的不符合项；或者没有能够按照FDA的要求对于VAI进行及时充分的整改，而导致警告信（Warning Letter），也属于OAI。
针对警告信中的问题，企业必须在15个工作日内进行回复，并详细解释如何解决这些缺陷，及如何防止其再次发生，参考FDA警告信潜台词解读。如果仅仅是开具了警告信而没有上Import Alert，制造商的产品依然可以出口美国，但是警告信是在FDA官网上公开的，将会影响美国客户对制造商的信心。被通报后，警告信会在FDA官网上发布，全世界用户（包括各国监管部门）都能据此了解警告信中的企业违法信息和其产品存在的安全隐患，被通报企业可能会面临着如下几种后果：1）停产整改；2）停止销售（禁止出口美国）；3）停审新产品注册；4）产品召回；5）民事责任；6）刑事诉讼。
如果不能及时解除FDA警告信，对被通报企业的生产、销售和品牌影响非常大，最终可能失去整个美国市场。而且，收到FDA警告信后，企业的整改难度大且涉及的周期长。例如，2018年，国内制药巨头浙江华海收到FDA警告信，被禁止出口美国市场，并且停审所有产品注册申请，最终导致华海股价断崖式下跌，从每股39.39元跌到9.80元。见科志康对华海事件撰写的历史文章：《继FDA警告信之后华海药业又得8个缺陷项，伤害不大，侮辱性很强》、《一波未平一波又起的缬沙坦事件，NMPA、FDA、EMA对亚硝胺杂质如何管理？》
制药企业迎检合规风险分析
为什么FDA加强突击检查引起制药企业如此关注甚至是恐慌呢？在FDA对制药企业现场检查后，制药企业会面临多大处罚风险呢？
作为中国新药研发咨询先行者，科志康对FDA在2009年至2025年期间开展的66,730个制药企业现场检查结果进行了统计和分析，如图.3所示，在全球范围内制药企业面临NAI、VAI和OAI的比例分别是62.0%、33.6%和4.4%，美国本土制药企业面临NAI、VAI和OAI的比例分别是67.3%、28.7%和4.0%，而中国制药面临NAI、VAI和OAI的比例分别是32.8%、55.8%和11.4%。相对于美国本土企业67.3%的NAI和4.0%的OAI，中国制药企业面临67.2%的整改率、11.4%的警告，意味着中国制药企业与FDA之间仍长期处于”老鼠遇见猫“的状态。以上还是在受到FDA通知后迎检的结果，要是FDA开展突击检查，中国制药企业被警告的风险难以想象。
与中国制药企业同命相连的印度，质量合规状态也不乐观。如图.3所示，FDA对印度制药企业累计开展了2,583次现场检查，NAI、VAI和OAI的比例分别是37.1%、52.8%和10.0%，整改风险比中国制药企业略微好一点，但与美国本土企业67.3%的NAI和4.0%的OAI相比，面对突击检查风暴，印度制药企业同样是危机四伏。
为了更加深入地解析中国制药企业质量合规状态，科志康对中国制药企业接受FDA检查结果进行了结构性分析。在已开展的1,390次FDA现场检查中，接受1~4次现场检查的企业有550家，累计955次检查，NAI、VAI和OAI的比例分别为30.9%、55.5%和13.6%；接受5~9次现场检查的企业有47家，累计296次检查，NAI、VAI和OAI的比例分别为32.8%、59.8%和7.4%；接受10次以上现场检查的企业有10家，累计139次检查，NAI、VAI和OAI的比例分别为46.0%、49.6%和4.3%，仍然与美国本土企业质量合规水平有较大差距。通过对比发现，中国制药企业迎检次数越多，制药企业的整改风险越低，尤其是大于10次迎检企业，NAI、VAI和OAI的比例与国际水平更接近。
图.4，中国制药企业接受FDA现场检查结果分析
图.5，接受FDA现场检查大于10次的中国制药企业名单
|
企业名称 |
迎检次数 |
NAI |
VAI |
OAI |
|
Sanofi |
50 |
26 |
22 |
2 |
|
Roche |
52 |
20 |
31 |
1 |
|
Novartis |
108 |
66 |
42 |
0 |
|
AbbVie |
81 |
44 |
37 |
0 |
|
Pfizer |
116 |
52 |
60 |
4 |
|
Eli Lilly |
45 |
26 |
19 |
0 |
|
Merck |
159 |
58 |
95 |
6 |
|
Johnson & Johnson |
20 |
5 |
14 |
1 |
|
AstraZeneca |
102 |
59 |
41 |
2 |
|
Janssen |
96 |
49 |
46 |
1 |
|
Amgen |
58 |
26 |
32 |
0 |
|
BMS |
76 |
43 |
31 |
2 |
|
Novo Nordisk A/S |
72 |
38 |
33 |
1 |
|
GSK |
67 |
38 |
29 |
0 |
|
Boehringer Ingelheim |
66 |
31 |
33 |
2 |
|
Bayer |
56 |
29 |
24 |
3 |
|
Gilead |
36 |
15 |
20 |
1 |
|
百分比，% |
- |
49.6% |
48.3% |
2.1% |
|
总数 |
1,260 |
625 |
609 |
26 |
接受10次以上FDA现场检查的中国制药企业有10家，累计139次现场检查，如图.5所示，分别为齐鲁制药、恒瑞医药、海正药业、新华制药、石药集团、华海药业、普洛康裕、丽珠集团、东阳光药业和凯莱英，都是备受关注的行业领军企业。尽管如此，海正药业、华海药业、丽珠集团和恒瑞医药都有OAI，无论是在资本市场还是制药工业界，都产生了一定的负面影响。为了进一步对比中国制药企业与跨国企业质量合规差异，如图.6所示，科志康对Sanofi、Roche、Novartis、AbbVie、Pfizer、GSK等跨国企业迎检情况做了统计分析，17个企业累计接受1,260次现场检查，NAI、VAI和OAI的比例分别为49.6%、48.2%和2.1%，NAI虽然略低于美国整体水平，但OAI却远低于美国整体水平。（备注，以上企业名单没有统计关联和控股企业，没有区分默克和默沙东；更多制药合规案例，可以阅读本文附录部分）
能力越大，责任也越多！无论是跨国药企还是中国制药领军企业，都不应该把通过检查、整改视为质量管理标准，而是以患者为中心，建立谦虚学习的文化，少些认证和荣耀宣传，持续加强CMC科学研究，不断完善cGMP管理能力，为制药行业做成应有的表率。
如何通过FDA现场检查
为了顺利通过FDA现场检查，科志康建议企业从如下几个方面入手：
1、 防患于然，建立良好的质量管理体系，以患者为中心、以风险管理为原则不断完善和优化。
2、 做好足够的迎检准备
1）第一时间将检查的重要性、性质、范围和日期通知管理层和所有员工，组建核心迎检团队，明确分工。
2）FDA通常会提前2～4个月与企业联系，以确认检查日期，但也可能只提前一周从FDA中国办公室发通知。FDA可能会请企业推荐当地酒店，检查员会自付差旅费。企业可以查阅或确认FDA人员旅外的住宿标准，依此推荐最高限额以下的当地酒店，并告诉检查员酒店与企业之间的距离、交通工具的安排。企业千万不要代付检查员的差旅费，也不能支付超出最高限额的部分。
3）如果企业指定翻译的话，翻译员应该具备基本GMP知识，熟知相应词汇以便准确地进行翻译工作，最好能够了解企业质量体系和运营。
4）参加现场检查的每一位员工，包括安保人员，必须清楚自己的角色、责任以及在检查过程中自己的工作，接受严格培训，掌握现场检查必备知识，熟练掌握应答技巧。如果该企业之前做过类似官方检查，参与现场检查的人员都应该了解前次的检查报告、回复和承诺。一般需要安排好以下几个关键人：
① 迎检主管—检查员的主接触人（质量负责人或QA），协调检查；
② 专题专家—专长于某领域，负责回答检查过程中该领域提问；
③ 记录员—记录检查的进度、检查员的提问和询问及其处理情况；
④ 传递员—将检查室里FDA检查员的询问传达到协调室。
5）安排一个会议室或办公室作为检查室，供FDA检查员与企业管理层代表直接沟通，审核文件资料。办公室里除了桌椅外，应备有电话、计算机和所需办公用品，比如订书机、计算器、纸张、笔、打印机、复印机等，准备好纯净水、咖啡、饮料、水果等。在检查室附件，找一个房间作为协调室，当FDA检查员审查文件时，相关部门负责人可以在此等待和准备回答提问。
6）企业一定要在检查员到达现场之前做好文件准备工作。–SOPs–组织结构–输入、输出、变更等设计–主生产记录，批生产和批检验记录–验证全套文件–变更控制–培训记录–出口档案，尤其是出口到美国的发货列表–投诉文件–OOS/OOT事件–调查/异常报告–协调方案和现状–实验室调查–环境数据(病虫害防治、环境监测)–供货商管控文件等
7）汇报资料准备好检查前会议中向FDA检查员汇报内容，包括公司简介、设施布局、生产运行情况、质量保障系统、组织结构图等。检查前会议中，企业可以预先告知可能的影响检查的因素，比如现场正在施工、关键人请假等。
8）现场清洁现场检查前，尽可能做好厂房设施的清洁维修,证明厂房设施处于良好的状态下。
3、 寻求第三方的专业机构进行模拟FDA检查，不止是专业水平，更要确保中立客观性
4、 现场进行有效的应对和沟通：
4.1 不能把检查员当作敌人，而是要和检查员保持相同的立场，积极配合，共同努力，就生产和管理方面识别风险，寻找解决方案；
4.2 企业和FDA沟通检查计划时，如果有异议，要给出合理的解释，避免引起检查员怀疑产品造假；
4.3 企业不得阻止或限制FDA检查员检查其有权检查的区域或文件。另外，不能在合理时间内提供给FDA检查员所需文件和记录，又没有合理解释也会导致怀疑产品造假；
4.4 DA检查员有权拍照和采样取证，无合理理由不得阻止；
4.5 企业的接待一定要符合FDA的规章标准，不要以超出级别标准的方式表达好意，避免留下不良印象；
4.6 陪同FDA检查员的工作人员的信息传递和协调工作要做好。
5、 FDA检查员会在检查结束时会召开会议，向公司管理层提交483表格。该会议非常重要，公司管理层必须参加，并和FDA检查员讨论每个观察项，充分了解观察项是什么及其含义，以便按要求积极进行整改。
5.1 企业收到FDA的483表格后，最好在15个工作日内回复。FDA内部流程要求检查员在检查结束后45天内完成初步报告，提交主管部门，企业的及时回复有助于检查员了解企业对于不足之处的整改措施。
5.2 企业可以用传真或是Email以扫描文件的形式将企业对483表格的回复发送FDA，同时企业必须用国际快递将原件邮寄到FDA指定的地址。通常，企业书面回复483表格的格式是一问一答模式，将483表格上列出的不符合项一字不差的打印出来，然后另起一行对不符合项做出回答。
5.3 FDA希望企业对483表格的不符合项做出直接和简明的回复，并列出相应的改正措施和方法计划，不希望企业在回复中解释造成不符合项的各种原因进行辩解。如果整改措施需要较长时间才完成，企业应当附上具体的方案、时间期限以及整改实施的保障措施和证据，比如采购合同、支付凭证、施工图纸等，表示有足够的整改决心。
CMC研究是基础，cGMP管理是核心
迎检技巧是“花拳绣腿”，制药企业的基础是CMC科学研究，只有做好原料质量管理、工艺开发、质量研究、质量控制以及变更管理，再持续保障cGMP有序进行，才是通过药监局现场检查的保障。
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